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Thérapie génique : Un changement de paradigme dans les maladies héréditaires de la rétine

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Par Gareth D. Mercer, M.D., PhD; Peter J. Kertes, M.D. CM, FRCSC;
et Brian G. Ballios, M.D., PhD, FRCSC, DABGene

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Dans ce numéro d’Ophtalmologie - Conférences scientifiques, nous examinons l’impact inédit de la thérapie génique chez les patients atteints de dystrophies rétiniennes héréditaires (DRH). L’approbation historique du voretigene neparvovec pour les patients atteints d’amaurose congénitale de Leber (ACL) causée par des mutations de la protéine RPE65 a marqué le début d’une ère où la prévention et même l’inversion de la perte de vision constituent une réalité nouvelle. Cependant, RPE65 n’est responsable que d’une fraction des cas de DRI. Nous discutons des nouvelles thérapies qui pourraient considérablement élargir l’accès au traitement chez les patients atteints de DRI. Il s’agit notamment de thérapies pour deux autres maladies graves, l’ACL associée à GUCY2D et la rétinite pigmentaire liée à l’X associée à RPGR (RP). Nous terminons en présentant un traitement « agnostique », la thérapie génique visant à délivrer le gène NR2E3, qui pourrait être bénéfique pour les patients atteints de RP présentant un spectre de mutations génétiques.

 

Les dystrophies rétiniennes héréditaires (DRH) sont un groupe hétérogène de maladies génétiques, dont beaucoup présentent un dysfonctionnement progressif des photorécepteurs. La plupart de ces maladies sont monogéniques et présentent une hérédité mendélienne classique. Plus de 300 gènes responsables ont été identifiés, jouant un rôle dans la phototransduction, le cycle des rétinoïdes, la structure des cellules photo­réceptrices, la transcription et l’épissage de l’acide ribonucléique (ARN)¹⁻².

 

Avant la généralisation des tests génétiques, les DRI étaient classées en fonction de leurs caractéristiques cliniques et électrophysiologiques. Il est désormais reconnu que les mutations de différents gènes peuvent produire des phénotypes cliniques pratiquement impossibles à distinguer. La rétinite pigmentaire (RP), par exemple, peut être produite par des mutations dans plus de 69 gènes identifiés à ce jour³. De même, les mutations de gènes individuels peuvent manifester des caractéristiques cliniques distinctes même chez les membres d’une même famille²⁺⁴⁻⁵. Bien que la caractérisation clinique aide à réduire la liste des causes génétiques potentielles, un test génétique devrait être proposé à tous les patients chez qui l’on suspecte une DRI⁶. Il convient toutefois de noter que, même après un test génétique complet, aucune mutation génétique causale ne sera identifiée chez 30 à 40 % de ces patients⁷.

 

Traditionnellement, le traitement des DRI se limite à la rééducation de la basse vision. Toutefois, l’approbation en 2017 d’une thérapie génique, le voretigene neparvovec-rzyl, pour les patients atteints de dystrophie rétinienne associée à la protéine 65 kDa spécifique de l’épithélium pigmentaire de la rétine (RPE65), a constitué un changement de paradigme. Il est désormais concevable d’arrêter et même d’inverser la perte de vision due aux DRI.

 

Thérapie génique pour les maladies rétiniennes

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La thérapie génique consiste à introduire du matériel génétique exogène dans les tissus pour remplacer, réparer ou neutraliser les mutations à l’origine de la maladie⁸. Un avantage majeur de cette approche thérapeutique est qu’elle peut être curative. Plusieurs caractéristiques des DRI en font des candidats prometteurs de thérapie génique : mécanisme moléculaire bien caractérisé pour de nombreuses DRI ; relative facilité d’accès chirurgical à la rétine et à l’EPR ; privilège immunitaire relatif de l’œil, qui réduit théoriquement le risque de dissémination systémique et de réaction inflammatoire importante ; et disponibilité de modalités d’imagerie non invasives et de tests fonctionnels pour le suivi des effets du traitement⁹.

 

Une forme de thérapie génique, appelée thérapie génique de remplacement, utilise un vecteur pour transporter le matériel génétique correctif directement dans les cellules cibles. Cette méthode est particulièrement utile lorsque la maladie est causée par des mutations entraînant une perte de fonction des gènes associés à la maladie. Chez les patients présentant une mutation délétère avec gain de fonction, d’autres stratégies sont nécessaires, telles que l’édition de gènes ou le silençage génique. Dans cet article, nous nous concentrons sur les thérapies de remplacement génique.

 

Le virus adéno-associé (AAV) est le vecteur de thérapie génique le plus étudié pour les maladies oculaires. Les AAV sont des parvovirus à acide désoxyribonucléique (ADN) simple brin qui peuvent infecter un large éventail de tissus humains¹⁰. Les sérovars de type sauvage varient dans leur affinité pour les différentes cellules humaines (tropisme tissulaire). La plupart des essais sur les maladies de la rétine ont utilisé les sérovars 2, 4, 5 et 8 qui, tous, transduisent efficacement les photorécepteurs et l’EPR¹⁰⁻¹¹. Les vecteurs AAV peuvent être administrés dans l’œil, soit par injection intravitréenne, suprachoroïdienne ou sous-rétinienne, cette dernière étant la plus efficace pour transfecter l’EPR et les photorécepteurs12. En utilisant le même mécanisme que pour l’infection, les virions AAV sont internalisés dans les cellules hôtes, le génome est transporté dans le noyau et les gènes du génome viral sont exprimés par la machinerie de transcription de l’hôte (Figure 1). Lorsqu’il est utilisé pour la thérapie génique, la majeure partie du matériel génétique viral est remplacée par le gène et le promoteur thérapeutiques¹⁰.​

Figure 1. Voie de transduction du vecteur AAV : Les virions du vecteur du virus adéno-associé (AAV) se lient à des récepteurs et corécepteurs à la surface des cellules cibles (étape 1) et sont introduits dans les endosomes de ces cellules par endocytose (étape 2). Après leur libération des endosomes, les virions AAV sont soit ubiquitylés et ciblés pour une dégradation médiée par le protéasome (étape 3), soit transportés intracellulairement vers le noyau (étape 4). Une fois dans le noyau, les virions AAV sont désenrobés et le génome AAV est libéré (étape 5). Le génome de l’ADN simple brin de l’AAV est ensuite converti en ADN double brin (étape 6), suivi de la transcription (étape 7) et de l’exportation nucléaire de l’ARNm (étape 8) pour la traduction et l’expression du transgène thérapeutique (étape 9). L’ingénierie des vecteurs AAV visant à modifier l’une des étapes de la voie de transduction a un impact sur l’efficacité de la transduction.

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RE, réticulum endoplasmique ; ssAAV, AAV simple brin ; Ub, ubiquitine. (Reproduit avec l’autorisation de Li C, et coll. Nat Rev Genet. 2020;21(4):255-272. Copyright © Springer Nature Ltd., 2020.

Les avantages de l’AAV en tant que vecteur de thérapie génique est qu’il n’est pas pathogène pour l’homme, possède une faible immunogénicité et permet de transfecter des cellules qui ne se divisent pas (par exemple, les photorécepteurs) tout en ne s’intégrant pas dans le génome de l’hôte. Cette dernière caractéristique réduit le risque d’introduire des mutations ou de favoriser une transformation maligne¹⁰. L’une des limites est leur taille relativement petite, avec une capacité d’empaquetage maximale de 4,7 kb. Cette taille est inférieure à celle de certains gènes DRI importants, notamment USH2A, responsable du syndrome d’Usher, et ABCA4, membre de la sous-famille A des transporteurs à cassette liant l’adénosine triphosphate, responsable de la maladie de Stargardt. Les stratégies potentielles pour surmonter cette limitation comprennent la division des grands transgènes entre plusieurs particules virales¹¹ ou l’utilisation de virus avec des génomes plus grands, tels que les lentivirus¹³.

 

Le voretigene neparvovec et la révolution de la thérapie génique

 

Le voretigene neparvovec-rzyl est une thérapie génique de remplacement approuvée par Santé Canada pour les patients souffrant d’une perte de vision due à une dystrophie rétinienne héréditaire causée par des mutations bialléliques confirmées du gène RPE65¹⁴. Le gène RPE65 code pour la rétinoïde isomérohydrolase, une enzyme de l’EPR qui reconstitue le 11-cis rétinal nécessaire à la phototransduction¹⁵. Les mutations bialléliques de RPE65 produisent un phénotype de déficience visuelle sévère et précoce et de nystagmus, typiquement entre la naissance et l’âge de 5 ans, avec d’autres baisses visuelles se produisant pendant l’adolescence¹⁶. La plupart des personnes affectées sont légalement aveugles à la fin de leur deuxième décennie de vie¹⁶. De manière caractéristique, la structure rétinienne reste relativement préservée jusqu’à un stade avancé de la maladie, malgré des réponses électrorétinographiques (ERG) sévèrement réduites. Cette dissociation structure-fonction fait de la dystrophie rétinienne RPE65 un candidat idéal à la thérapie génique de remplacement¹⁷.

 

À la suite d›études réussies de validation de concept pour le remplacement du gène RPE65 par l’AAV2 dans un modèle canin¹⁸, plusieurs essais de phase I chez l’homme ont été réalisés¹⁹⁻²³. Le voretigene neparvovec-rzyl a été la seule thérapie à faire l’objet d’un essai de phase III (NCT00999609). Il utilise un activateur de cytomégalovirus et un promoteur constitutivement actif pour produire des niveaux élevés d’expression de RPE65 dans les cellules transfectées. L’essai de phase III a porté sur 29 sujets âgés de 3 ans ou plus, présentant un diagnostic moléculaire de dystrophie rétinienne RPE65²⁴. L’étude a utilisé deux nouvelles mesures de résultats : le test de mobilité multi-luminance (MLMT) et le seuil de stimulus plein champ (FST). Le MLMT est un test de basse vision fonctionnelle fondé sur la capacité du patient à parcourir une course d’obstacles standardisée en 3 minutes sous différents niveaux d’éclairage ambiant²⁵. Le FST mesure le seuil d’intensité lumineuse détectable dans l’obscurité, dont il a été démontré qu’il reflétait le fonctionnement des zones les mieux préservées de la rétine²⁶. Le test FST ne nécessitant pas de fixation visuelle, il est donc facile à administrer même chez les patients souffrant d’une très basse vision. Les sujets traités dans l’essai de phase III présentaient des améliorations significativement plus importantes des valeurs MLMT et FST que les témoins, ainsi que des résultats supérieurs au test du champ visuel de Goldmann et à la qualité de vie liée à la vision rapportée par les parents/patients (questionnaire modifié de 25 questions sur la fonction visuelle)²⁴. Ces effets, s’approchaient presque des niveaux maximaux 30 jours après le traitement24 et persistaient pendant au moins 4 ans²⁷. Il est important de noter que la dégénérescence rétinienne semble progresser si le traitement est administré au-delà d’un certain degré de perte de photorécepteurs²⁸. Pour cette raison, Santé Canada recommande qu’il soit démontré à la tomographie par cohérence optique (TCO) préopératoire dans le domaine spectral que les patients potentiels ont suffisamment de photorécepteurs traitables¹⁴.

 

Depuis l’approbation du voretigene neparvovec-rzyl par Santé Canada en 2020, environ 35 patients ont reçu un traitement dans l’un des 4 centres canadiens où il est proposé. La figure 2 illustre les résultats du traitement d’un patient de 13 ans présentant des mutations faux-sens pathogènes bialléliques de RPE65 (p.Leu341Ser/p.Gly187Glu) traité dans notre établissement.

Figure 2. Patient de 13 ans atteint d’une dystrophie rétinienne apparue dans la petite enfance et causée par des mutations bialléliques du gène RPE65. Avant le traitement au voretigene neparvovec-rzyl, les photographies couleur du fond d’œil montrent une atrophie de l’épithélium pigmentaire rétinien à la périphérie moyenne (A), les tomographies par cohérence optique montrent une perte étendue de la rétine externe avec épargne des maculas sous-fovéales (B) et le test du champ visuel de Goldmann montre une préservation de l’isoptère III4e et des scotomes paracentraux (C). Photographie peropératoire montrant l’injection sous-rétinienne de voretigene neparvovec-rzyl dans l’œil droit ; la photographie de l’œil gauche n’est pas disponible (D). 9 mois après le traitement : photographie du fond d’œil en couleur montrant des taches circonscrites d’atrophie choriorétinienne (E) et champs visuels de Goldmann montrant une progression du scotome paracentral (F), mais une sensibilité des champs maculaire et périphérique stable.

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A

D

E

B

F

C

Nouvelles thérapies géniques pour les DRI

 

Le voretigene neparvovec-rzyl est un traitement révolutionnaire. Cependant, les mutations de RPE65 ne sont à l’origine que de 1 à 14 % des DRI²⁹. Il existe actuellement 19 produits de thérapie génique pour les DRI en cours d’essais cliniques (Tableau 1)³⁰. Dans les sections suivantes, nous décrivons un sous-ensemble de ces thérapies innovantes qui promettent d’étendre le traitement à un beaucoup plus grand nombre de patients.

Tableau 1. Thérapie génique pour différente forme de dystrophie rétinienne héréditaire faisant actuellement l’objet d’essais cliniques chez l’homme²⁸

Reproduit avec l’autorisation de The Foundation for Fighting Blindness. Clinical TRIAL pipeline (Internet). Disponible à https://www.fightingblindness.org/clinical-tiral-pipeline. 

Amaurose congénitale de Leber associée à la protéine GUCY2D (ACL de type 1)

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L’ACL est une forme particulièrement grave de dégénérescence rétinienne, qui se manifeste au cours de la première année de vie par une déficience visuelle sévère, un nystagmus, des pupilles paresseuses et un ERG éteint, malgré un fond d’œil d’apparence normale³¹. L’ACL touche environ une personne sur 30 000 à 80 000 dans le monde³²⁻³³. Plus de 400 mutations au niveau de 14 gènes ont été mises en cause, la plupart présentant une transmission autosomique récessive³¹⁺³⁴. La guanylate cyclase-1 (GUCY2D) a été le premier gène à être associé à l’ACL³⁵, d’où le terme ACL de type 1, et représente 10 à 20 % des cas³⁶. GUCY2D produit une protéine photoréceptrice appelée guanylate cyclase rétinienne-1 (RetGC-1) qui reconstitue le guanosine monophosphate cyclique (GMPc), nécessaire au rétablissement des photorécepteurs à l’état adapté à l’obscurité après la phototransduction³⁷. Les photorécepteurs des patients dont le RetGC-1 n’est pas fonctionnel restent hyperpolarisés et incapables de générer efficacement des réponses à la lumière, comme s’ils étaient dans un état de saturation lumineuse constante³⁵.

 

Comme pour l’EPR65, l’ACL causée par GUCY2D est une pathologie modèle pour la thérapie génique en raison du degré remarquable de dissociation structure-fonction présente. Malgré de profondes anomalies au niveau de l’ERG dès le début de la vie, l’anatomie normale des photorécepteurs persiste à l’âge adulte³⁸. Les souris knock-out pour la guanylate cyclase-1 (GC1) présentent un phénotype similaire. En utilisant ce modèle, les chercheurs ont testé le potentiel de la thérapie génique pour restaurer la fonction des photorécepteurs en utilisant des injections sous-rétiniennes d’AAV5 portant la GC1 murine de type sauvage sous le contrôle du promoteur spécifique des photorécepteurs humains, la rhodopsine kinase (AAV5-hGRK1-mGC1)³⁹. Ils ont montré une expression restaurée de la GC1 dans les segments externes des photorécepteurs et une augmentation des amplitudes ERG des cônes à 45% de la normale 4 semaines après le traitement. Ces résultats ont été associés à des améliorations du comportement visuel jusqu’aux niveaux démontrés par les souris de type sauvage.

 

Les résultats du premier essai chez des sujets humains d’un produit de thérapie génique similaire, l’ATSN-101, ont été publiés récemment⁴⁰. L’ATSN-101 est un vecteur AAV5 recombinant portant l’ADNc de la GUCY2D humaine sous régulation transcriptionnelle par le promoteur de la rhodopsine kinase humaine. Cet essai de phase I/II a recruté 15 patients atteints d’ACL et de mutations bialléliques confirmées du gène GUCY2D, dont la couche nucléaire externe était identifiable à la TCO. Trois doses de 1,0x1010 vg/œil à 1,0x1011 vg/œil ont été administrées en une seule injection sous-rétinienne. Aucun événement indésirable grave n’a été lié au produit de thérapie génique. Bien que la plupart des effets indésirables aient été légers, trois effets indésirables graves ont été documentés (endophtalmie, décollement de la rétine et trou maculaire) ; tous étaient liés à l’intervention chirurgicale. Quatre patients des cohortes recevant des doses élevées ont développé une inflammation intraoculaire (inflammation sous-rétinienne, vitrite et iridocyclite), qui s’est résorbée avec le traitement. Les yeux des cohortes recevant des doses élevées (n=9) ont montré des améliorations statistiquement significatives au test FST par rapport aux yeux témoins non traités, à partir de 28 jours après le traitement et jusqu’à la fin de l’étude, à 1 an (Figure 3). Des améliorations non significatives de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) et des temps au test de MLMT ont également été observées (Figure 3).

Figure 3. Résultats de l’essai de phase I/II de l’ATSN-101 pour l’ACL associée à GUCY2D : changement moyen du FST adapté à l’obscurité (panneaux supérieurs) et de la MAVC (panneau inférieur) de la valeur de base à 1 an dans les yeux traités (en rouge) et non traités (en bleu).

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Reproduit avec l’autorisation de Yang P, et coll. i. 2024;404 (10456):962-970. Copyright © RELX, 2024.

Remplacement du gène de la guanosine triphosphatase régulatrice de la rétinite pigmentaire (RPGR) dans la RP liée au chromosome x.

 

Environ 15 % des RP sont liées au chromosome X2,⁴¹⁻⁴² et environ 70 % des patients présentent des mutations du gène RPGR (Figure 4). La RP associée au RPGR est particulièrement grave, les patients développant un rétrécissement du champ visuel tôt dans l’enfance et des baisses profondes de l’acuité visuelle au cours de leur troisième ou quatrième décennie⁴³. Les femmes porteuses sont généralement asymptomatiques, mais peuvent présenter de légères modifications de l’EPR et un réflexe tapétal lors d’une fundoscopie.

Figure 4. Gènes responsables et leurs proportions relatives dans la rétinite pigmentaire (RP). La rétinite pigmentaire se transmet sur un mode autosomique dominant (ad), autosomique récessif (ar), lié au chromosome X (xl) et selon des schémas inconnus. Les gènes responsables de l’adRP sont Rho, RPRF, PRPH2, RP1, IMPDH1 et PRPF8; pour l’arRP, USH2A, ABCA4, PDE6A et PDE6B et RPE65; pour l’xlRP, RPGR et RP1.

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Reproduit avec l’autorisation de Dias MF, et coll. Prog Retin Eye Res. 2018;63:107-131. Copyright © Elsevier B.V., 2018.

Bien que l’expression du RPGR soit présente dans tout le corps, une variante transcriptionnelle est exprimée uniquement dans les photorécepteurs (bâtonnets et cônes). Elle se localise dans le cilium de connexion, où elle pourrait jouer un rôle dans le transport des matériaux intervenant dans la phototransduction⁴⁴. Une région du RPGR connue sous le nom d’ORF15 est un « point chaud mutationnel », où se produisent 80 % des mutations pathogènes45. Cette région a une forte concentration de bases puriques et présente une propension accrue aux insertions/délétions, aux mutations par décalage de trame et aux codons stop prématurés⁴⁵. Bien qu’il soit suffisamment petit pour être emballé dans un vecteur AAV, l’instabilité génétique de l’ORF15 a fait du RPGR une cible difficile pour la thérapie génique⁴⁶. Les chercheurs ont découvert que cette instabilité peut être surmontée soit en supprimant au hasard une section de l’ORF15, soit en procédant à une optimisation des codons. Cette dernière consiste à modifier la séquence nucléotidique pour supprimer les sites d’épissage et réduire les répétitions tout en préservant la séquence d’acides aminés de la protéine native⁴⁶. Dans les modèles murins et canins de la maladie, les deux stratégies ont permis de réduire la mauvaise localisation de l’opsine, d’améliorer la structure des photorécepteurs et de restaurer l’ERG⁴⁷⁻⁴⁹. Ces études précliniques prometteuses ont conduit à l’introduction de trois produits de thérapie génique dans des essais cliniques chez l’homme.

 

La première molécule RPGR testée chez l’homme, le cotoretigene toliparvovec, a utilisé un vecteur AAV2/8 pour délivrer un transgène RPGRORF15 optimisé par codon et de pleine longueur. Il a fait l’objet d’essais de phase I/II en 2017, suivis de l’étude de phase III XIRIUS en 2018-2020 (NCT03116113). Bien que l’étude de phase I/II n’ait révélé aucune toxicité limitant la dose, il y a eu une incidence d’inflammation intraoculaire liée à la dose (7 des 9 patients dans les cohortes recevant la dose élevée). L’essai de phase I/II a montré des améliorations de la sensibilité rétinienne dans 33 % des yeux dans les cohortes recevant des doses intermédiaires ou élevées, qui se sont maintenues jusqu’à 12 mois⁵⁰. Malheureusement, les résultats de l’essai de phase II/III étaient moins convaincants51. L’essai comprenait 29 patients de sexe masculin âgés de 10 ans ou plus atteints de XLRP associée au RPGR, qui ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 pour recevoir une faible dose (5 x1010 vg/œil) ou une dose élevée (2,5 x 1011 vg/œil) de cotoretigene toliparvovec, ou pour ne pas recevoir de traitement. Le critère d’évaluation principal était le pourcentage de participants répondant aux critères de réponse (amélioration de ≥7 dB dans ≥5 loci) en micropérimétrie. À 12 mois, il n’y avait pas de différence significative dans le pourcentage de répondeurs entre les groupes (37,5 % pour la faible dose, 25 % pour la dose élevée, 22 % pour le groupe témoin)⁵¹. Cependant, on a observé une tendance à un changement plus important par rapport à la sensibilité moyenne de la micropérimétrie et à l’acuité visuelle à faible luminosité chez les patients traités par rapport aux patients non traités, ainsi qu’une proportion significativement plus élevée de patients ayant obtenu ≥15 lettres ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) dans le groupe recevant la faible dose par rapport au groupe témoin (critères secondaires préspécifiés)⁵¹. Comme dans l’essai de phase I/II, on a observé une incidence d’inflammation intraoculaire liée à la dose. Les auteurs présument que l’inflammation rétinienne due au traitement peut avoir masqué les améliorations de la sensibilité rétinienne⁵¹.

 

La deuxième thérapie RPGR testée chez les humains était le botaretigene sparoparvovec, un vecteur AAV2/5 administré par voie sous-rétinienne portant le RPGR humain avec une délétion de 126 codons dans l’ORF15. Un essai de phase I/II réalisé en 2017 (NCT03252847) a inclus 49 patients adultes et pédiatriques (âge ≥5 ans) atteints de XLRP-RPGR52. L’étude a révélé une innocuité acceptable et des résultats d’efficacité secondaire prometteurs. Une inflammation oculaire s’est développée dans 56% des yeux traités, mais elle était le plus souvent d’une sévérité légère ou modérée. Trois patients ont développé une inflammation oculaire sévère (uvéite ou choriorétinite), qui s’est améliorée ou résolue à la fin de l’étude. Notamment, lors de la phase d’augmentation de la dose, les chercheurs ont ajouté au protocole une injection périopératoire de triamcinolone sous-ténonienne en plus du traitement prophylactique standard à base de corticostéroïdes oraux. Cette injection semble réduire l’incidence de l’inflammation. Par rapport à un groupe témoin ayant reçu un traitement tardif, les sujets traités ont montré, à 24 semaines, des améliorations de la mobilité guidée par la vision à faible luminance, de la sensibilité rétinienne moyenne, de la micropérimétrie scotopique et de l’acuité visuelle à la lecture⁵². La proportion de répondeurs (amélioration ≥7 dB dans ≥5 loci) à la périmétrie statique des 10° centraux était de 23,8 % à la semaine 26 et de 47,6 % à la semaine 52⁵². Un essai de phase II/III est en cours (NCT04671433).

 

Un troisième traitement, fondé sur une capside AAV2 mutée portant un RPGRF¹⁵ différent de pleine longueur optimisé par codon, a fait l’objet d’un essai de phase I/II en 2018 (NCT03316560). Les résultats complets de cet essai n’ont pas été publiés ; les données intermédiaires à 12 mois n’ont montré aucun effet indésirable grave lié au médicament, bien que 3/14 sujets aient développé une vitrite⁵³. À 12 mois, 63 % des sujets ayant reçu un traitement à dose élevée répondaient aux critères de répondeur à la micropérimétrie. Un essai de phase II/III de cette thérapie est en cours de recrutement (NCT04850118).

 

Thérapie génique modificatrice fondée sur le gène du récepteur nucléaire de l’hormone 2, famille E, membre 3 (NR2E3)

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Les modificateurs génétiques sont des variations génétiques non pathogènes qui peuvent avoir une incidence sur la date d’apparition, le taux de progression et la gravité des maladies génétiques⁵⁴. La thérapie génique visant à améliorer l’expression des modificateurs génétiques pourrait constituer une nouvelle approche agnostique génique ou à large spectre ou pour traiter les DRI⁵⁵. Le gène NR2E3 est un gène modificateur prometteur pour les patients atteints de RP.

 

NR2E3 est un facteur de transcription qui intervient dans la différenciation et le maintien des photorécepteurs54,56. La fonction embryologique de NR2E3 est de promouvoir l’expression des gènes des photorécepteurs à bâtonnets et de supprimer ceux qui sont spécifiques aux cônes⁵⁴. Dans la rétine mature, NR2E3 semble favoriser la survie des photorécepteurs⁵⁴. Les mutations de NR2E3 sont associées à un spectre de maladies rétiniennes, incluant le syndrome des cônes S augmentés, le syndrome de Goldmann-Favre, la RP autosomique récessive et autosomique dominante et la dégénérescence pigmentaire de la rétine⁵⁷. Cette hétérogénéité phénotypique reflète la participation de NR2E3 à des interactions complexes au cours du développement des photorécepteurs. Cependant, une caractéristique commune chez ces patients est une fonction des bâtonnets sévèrement diminuée, parfois associée à une surabondance de cônes S⁵⁶.

 

En utilisant 5 modèles murins de rétinite pigmentaire destinés à reproduire le spectre de la maladie humaine, les chercheurs ont montré que la thérapie génique NR2E3 augmentait le nombre de photorécepteurs et améliorait les réponses ERG indépendamment du défaut causé par le gène défectueux (Figure 5)⁵⁵. Un essai clinique de phase I/II de cette stratégie de thérapie génique a été initié en 2022. L’essai a évalué l’innocuité de l’OCU400, un produit de thérapie génique sous-rétinienne à base d’AAV5 conçu pour promouvoir l’expression du gène NR2E3 humain de type sauvage dans les photorécepteurs. L’essai a recruté des patients atteints de RP autosomique dominante ou autosomique récessive associée au gène NR2E3, de RP autosomique dominante associée au gène RHO et d’ACL associée au gène CEP290 (NCT05203939). Les résultats préliminaires obtenus auprès de 18 patients adultes atteints de RP et suivis pendant 6 mois ont montré que le traitement était généralement sûr, la plupart des événements indésirables bénins étant imputables à la chirurgie⁵⁸. Un patient de la cohorte recevant une dose moyenne ayant présenté une inflammation liée au traitement s’est complètement rétabli. Cependant, un patient de la cohorte recevant la dose élevée a développé un décollement fovéal persistant entraînant une perte de vision permanente. Les critères secondaires d’efficacité comprenaient la MAVC, l’acuité visuelle à faible luminosité et le MLMT. Dans l’ensemble, 55 % des yeux traités ont montré une amélioration de ces critères par rapport aux yeux non traités, et 86 % des patients atteints de RP associée au RHO ont vu leur score MLMT s’améliorer ou se stabiliser. On notera que les patients atteints de RP NR2E3 autosomique dominante n’ont pas semblé connaître les mêmes améliorations fonctionnelles que les autres patients. Un essai de phase III de l’OCU400 recrute actuellement des participants (NCT06388200). Cet essai a adopté l’approche unique d’inclure un volet d’étude agnostique génétique, qui recrutera des patients ayant reçu un diagnostic clinique de RP, quelle qu’en soit la cause génétique. Un autre groupe n’inclura que des patients présentant des mutations RHO confirmées.

Figure 5. Souris ayant reçu l’injection d’AAV8-Nr2e3 au jour post-natal 21 et évaluées 2 à 3 mois après l’injection. A Fond d’œil des animaux mutants Rho-/-, RhoP23H, rd16 et rd7. B La coloration à l’hématoxyline/éosine montre une préservation partielle des cellules photoréceptrices chez les animaux mutants traités. C Le nombre de cellules de la couche nucléaire externe a été comparé entre les animaux traités et non traités par l’AAV8-Nr2e3 dans les quatre modèles de RP et le témoin B6. Les résultats sont des moyennes ± É-T. N = 7. licenses/by/4.0/).

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Reproduit de Li S, et coll. Gene Ther. 2021;28(5):223-241 sous licence Creative Commons Attribution 4.0 International License (http://creativecommons.org/

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Conclusion
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La thérapie génique est extrêmement prometteuse pour stopper et même inverser la perte de vision due aux DRI. Depuis l’approbation historique du voretigene neparvovec-rzyl, des leçons importantes ont été tirées sur les nombreux défis de ce domaine thérapeutique. Comme on l’a vu dans les études sur les thérapies pour la RP associée au RPGR, l’inflammation oculaire liée au traitement peut être un problème important. Cela souligne la nécessité d’une prophylaxie efficace et d’une mise en œuvre minutieuse des techniques de conception de vecteurs visant à minimiser la reconnaissance par le système immunitaire de l’hôte. Le nombre considérable de gènes impliqués dans ces maladies rares constitue un autre défi pour les stratégies de remplacement d’un seul gène. Les thérapies qui augmentent l’expression des modificateurs génétiques, comme NR2E3, peuvent contourner ce problème en ayant un « large spectre ». L’optogénétique et les antioxydants sont d’autres thérapies géniques agnostiques qui font actuellement l’objet d’essais cliniques de phase avancée. Enfin, le remplacement de gènes est inefficace pour les patients présentant des mutations avec gain de fonction. Bien qu’elles ne soient pas abordées dans cet article, des stratégies prometteuses, telles que l’édition de gènes fondée sur les répétitions palindromiques courtes et régulièrement espacées (CRISPR) et l’extinction des gènes par des oligonucléotides antisens font actuellement l’objet d’essais cliniques. Avec une telle myriade de progrès en cours, nous assistons véritablement à une révolution dans la prise en charge des DRI.

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Le Dʳ Mercer est chercheur clinique en chirurgie vitréo-rétinienne au département d’ophtalmologie et des sciences de la vision de l’Université de Toronto. Le Dʳ Kertes est professeur et président du département d’ophtalmologie et des sciences de la vision de l’Université de Toronto, ophtalmologiste et spécialiste de la rétine au Sunnybrook Health Sciences Centre et ophtalmologiste en chef au Kensington Eye Institute, à Toronto (Ontario). Le Dʳ Ballios est professeur adjoint au département d’ophtalmologie et des sciences de la vision de l’Université de Toronto, médecin membre du personnel du Sunnybrook Health Sciences Centre et chercheur au Krembil Research Institute, à Toronto (Ontario).

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Divulgations :

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Le Dʳ Mercer a déclaré qu’il n’avait aucune divulgation à faire en ce qui concerne le contenu de ce numéro.​ Le Dʳ Kertes a déclaré avoir reçu des honoraires d’Amgen, Novartis, Bayer, Hoffmann-La Roche, Boehringer Ingelheim, RegenxBio, Apellis et Astellas. Il a participé à des conseils consultatifs pour Novartis, Bayer, Hoffmann-La Roche, Apellis, Astellas, Novelty Nobility, Johnson & Johnson, Kriya Therapeutics et adMare Bioinnovations, et a reçu un soutien financier institutionnel de Hoffmann-La Roche, Novartis, Bayer, RegenxBio, Johnson & Johnson et Neuracle Genetics.​ Le Dʳ Ballios a déclaré avoir été consultant pour Bayer, Apellis, Hoffmann-La Roche, GelMEDIX, Novartis, Biocon et Sandoz. Il a participé à des conseils consultatifs médicaux pour Endogena Therapeutics. Il a reçu des subventions de la Foundation Fighting Blindness U.S., du Usher1F Collaborative Canada et de la Ganz Family Foundation.

Commanditaire : Apobiologix, Astellas, Biogen, Roche
Amis : Alcon, Apellis, Bayer

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© 2024 Département d’ophtalmologie et des sciences de la vision, Faculté de médecine, Université de Toronto, seul responsable du contenu de cette publication. Édition : SNELL Communication Médicale Inc. avec la collaboration du Département d’ophtalmologie et des sciences de la vision, Faculté de médecine, Université de Toronto. MDOphtalmologie – Conférences scientifiques est une marque déposée de SNELL Communication Médicale Inc.Tous droits réservés. L’administration d’un traitement thérapeutique décrit ou mentionné dans Ophtalmologie – Conférences scientifiques doit toujours être conforme aux renseignements d’ordonnance approuvés au Canada. SNELL Communication Médicale se consacre à l’avancement de l’éducation médicale continue de niveau supérieur.

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